明、清时期，封建中央王朝进一步加强了在贵州的统治。一是对于少数民族地区的军事控制进一步强化，二是封建流官统治进一步加强。在这样一种历史背景下，贵州仡佬族的社会发展出现了一些新的特点。其一，由于汉民族的大量涌入，改变了贵州境内的民族构成，进而使得仡佬族与汉族和其他少数民族杂居共处的格局完全形成。明初，出于经营西南的需要，明统治者在贵州大量设立卫、所。终有明一世，贵州都指挥使司共领18卫2所，卫所制度的推行将包括仡佬族在内的广大少数民族地区置于军事控扼之下。如在今贵州中、西部即建有威清卫(治今清镇)、平坝卫(治今平坝)、普定卫(治今安顺市)、安庄卫(治今镇宁)、安南卫(治今晴隆)、普安卫(治今盘县)，史称“上六卫”。这些卫所直接建在仡佬族的传统居住区域内，使得仡佬族被分割于若干互不相连的聚居点中，同时又由于伴随卫所制而大量汉民族的涌入，仡佬族与汉族和其他少数民族形成多民族杂居的格局。
明永乐十一年(1413年)，贵州布政司成立，贵州正式成为封建中央集权统治下的一个行省。此后，历明、清两朝，贵州各地府、厅、州、县纷纷建立，完备了贵州的行政建置。仡佬族地区分属于各府、厅、州、县，广大仡佬族直接被置于流官统治之下。这一时期仡佬族散居各地，并与他族共处，明清史志对此记载颇多。如安顺州西堡司，“部落皆仡佬，曰红仡佬、曰花仡佬、曰打牙仡佬，其名虽殊，其俗无”。由于散居各处，生活习俗、文化特征逐渐产生差异，因而形成了名称繁多的不同支系。其二，明、清以来，仡佬族与其他各民族杂居共处，经济上相互影响、文化上相互渗透，并逐渐加深了对于汉文化的认同和接受程度。
普定仡佬族“饮食衣服近同汉族……亦能读书习艺”，水城仡佬族“男皆发，通汉语，颇知耕织”，平远州仡佬族“迄今冠婚丧祭，渐遵礼制，非复往时习尚矣”，余庆仡佬族“散居各村，与汉民同”。绝大多数仡佬族都能熟练地使用汉语，与外界的经济、文化交流更为方便，并在一些仡佬族聚居点形成了独具特色的“双母语”现象。这时期，仡佬族地区的经济较过去有了长足的发展，并在不同地区形成了不同的行业特色。据《贵州图经新志》载，明代部分仡佬族地区已经在“地处平隰者，则驾车吸水以艺粳秫”，积累了丰富的引水灌田的经验，促进了农业生产的发展。 手工及矿冶等仡佬族的传统技艺进一步发展，如安顺府的仡佬族“多铸犁以营生”，铜仁、务川等地仡佬族炼砂技术闻名于世。商业贸易也有特色，如贵阳附近之花仡佬河(即今之花溪)一带在明代已形成了周围数百里的牛马交易中心，故今贵阳汉族在唱孝歌时，仍有“买牛买马花仡佬”之句。但是，边远山区的仡佬族生产力水平仍然低下，如《黔记》载，黄平等处仡佬“好猎逐鹿罗雀为事”，《大定府志》谓境内仡佬族“种植之暇，男铸犁为业，女捞虾蟹以供食”，余庆、镇远、施秉等地的仡佬族更“善捕鱼，虽隆冬亦能入渊”，故称“水仡佬”。这些记载说明了明清时期贵州仡佬族社会经济发展的多样性和不平衡特征，即以山地农耕文化为主体，渔猎、采集仍占有一定比重。