湘西土家族苗族自治州境域，战国时属楚黔中郡。西汉属武陵郡。三国时初属蜀，后属吴。西晋、东晋属荆州武陵郡。隋唐五代时期属黔中道。宋为荆湖北路的辰州、澧州。元为湖广行省恩州宣慰司、辰州路、澧州路和四川行省永顺宣慰司，以及新添葛蛮安抚司地。明置永顺宣慰司、保靖州宣慰司，其余为岳、辰两州地。清置永顺府和凤凰、乾州、永绥直隶厅，东北部为澧州地。1914～1922年为辰沅道。1938～1949年为第八、九行政督察区。
中华人民共和国成立之初，凤凰、乾城、永绥、泸溪等县和永顺、龙山、保靖、古丈等县分属沅陵专区和永顺专区。
1952年设立湘西苗族自治区，自治区人民政府驻乾城县所里。原永顺专区所属永顺、龙山、大庸、保靖、桑植、古丈6县及原沅陵专区所属乾城、永绥、泸溪、凤凰4县划入湘西苗族自治区。辖10县。1953年乾城县改名为吉首县；永绥县改名花垣县。1954年永顺、龙山、桑植、大庸4县改由省直辖，仍委托该自治区代管。1955年湘西苗族自治区改设湘西苗族自治州，自治州人民委员会驻吉首县。1957年9月20日设立湘西土家族苗族自治州。自治州驻吉首县。原湘西苗族自治州所属吉首、泸溪（驻武溪镇）、凤凰（驻沱江镇）、花垣、保靖（驻迁陵镇）、古丈6县及原由湘西苗族自治州代省领导的永顺、龙山、桑植、大庸4县划归湘西土家族苗族自治州。辖10县。永顺专区1949年设永顺专区，专署驻永顺县。辖永顺、龙山、大庸、保靖、桑植、古丈等6县。1952年撤销永顺专区，原永顺专区所属永顺、龙山、大庸、保靖、桑植、古丈6县划归湘西苗族自治区。
1952年8月1日，湘西苗族自治区成立，辖吉首、古丈、泸溪、凤凰、花垣、保靖6县，代管永顺、龙山、桑植、大庸4县。年底，4县亦属直接管辖。
1955年4月28日，湘西苗族自治区更名为湘西苗族自治州。1957年9月20日，湘西土家族苗族自治州成立，州府设吉首，辖原管10县。
1982年8月3日，国务院批准撤销吉首县，设立县级吉首市。
1985年5月24日，国务院批准撤销大庸县，设立大庸市（县级），以原大庸县的行政区域为大庸市的行政区域。
1988年5月18日，国务院批准将大庸市升为地级，设立永定区、武陵源区，将原常德市的慈利县和湘西土家族苗族自治州的桑植县划归大庸市。湘西土家族苗族自治州由原管辖8县2市减为7县1市，即：泸溪、凤凰、古丈、花垣、保靖、永顺、龙山7县和吉首1市。全州共有156个乡、61个镇、4个街道办事处、1个场，2643个村民委员会，168个居民委员会，15548个村民小组。
1999年末，全州辖1市7县，即吉首市和泸溪、凤凰、花垣、保靖、古丈、永顺、龙山7县，州府设在吉首市。全州共56个镇，162个乡。总人口为259.30万人，其中土家族94.59万人，占总人口的36.5%；苗族82.41万人，占总人口的31.8%。
2000年，据第五次全国人口普查数据：湘西土家族苗族自治州总人口24636171人；吉首市294297人、泸溪县256869人、凤凰县343878人、花垣县253750人、保靖县260034人、古丈县119202人、永顺县445224人、龙山县490363人（按当年行政区划）。
2001年6月27日，民政部批准将泸溪县人民政府驻地由武溪镇迁至白沙镇。
2005年，全州撤销14个乡、1个镇，将52个乡、30个镇合并设立7个乡、30个镇，设立1个乡、3个街道办事处，调整8个乡、12个镇、3个街道办事处的部分行政区域，1个镇更名，共减少58个乡、1个镇，增加3个街道办事处。4-10月乡镇区划调整，由原来217个合并成158个，减少了59个。经过调整，撤并的乡镇分别为：吉首市2个，凤凰县7个，泸溪县4个、保靖县9个、古丈县3个、花垣县3个、永顺县15个、龙山县16个。从10月初开始，经过调整的乡镇都按新的区划运行。泸溪县由原19个乡镇调整为15个，调减幅度16%；凤凰县由原31个调整为24个，调减幅度33%；保靖县由原25个调整为16个，调整幅度36%；龙山县由原49个调整为34个乡镇、街道。